Thierry Boon-Falleur

boon2010

Data di nascita 3 dicembre 1944
Luogo Kessel-Lo (Belgio)
Nomina 6 febbraio 2002
Disciplina Biologia
Titolo Professore

Principali premi, riconoscimenti e accademie
Premi: Premio Rik et Nel Wouters per la ricerca sul cancro (1986); Premio per l’immunologia De Vooght (1986); Premio per la Ricerca in Immunologia, Cancer Research Institute (1987); Premio per la ricerca sui tumori Dr Joseph Steiner (1990); Premio Francqui (1990); Premio Louis Jeantet (1994); Premio Rabbi Shai Shacknai in Immunologia e Ricerca sul Cancro (1994); Premio Sandoz per l'Immunologia (1995); Premio Léopold Griffuel (1999). Accademie: Società Immunologica belga; Società Belga di Biologia Cellulare; Membro Titolare, Académie Royale de Médecine de Belgique (1994); Membro Associato, Académie Royale des Sciences, des Lettres et des Beaux-Arts de Belgique (1996). Comitati Scientifici: Fonds National de la Recherche Scientifique; Caisse Générale d'Epargne et de Retraite; Committee of Cancer Experts of the European Community (1985-1993); Consiglio Scientifico, Institut Curie, Parigi; Fédération belge contre le Cancer. Comitati di redazione: The European Journal of Immunology; Immunity; Cancer Cell; International Journal of Cancer.

Riassunto dell’attività scientifica
L’immunoterapia dei tumori è basata sulla nozione che è possibile migliorare artificialmente la risposta immunitaria agli antigeni tumorali per aiutarla a raggiungere il suo potenziale pieno. A differenza delle risposte dirette contro antigeni virali, le risposte antitumorali potrebbero non essere state perfezionate nel corso dell’evoluzione, perché il fatto di sconfiggere il cancro probabilmente conferiva un vantaggio selettivo minimo o nessun vantaggio. Il nostro interesse per l’immunologia dei tumori è iniziato con un’osservazione fortuita effettuata con un tumore di topo che era strettamente non immunogenico. I topi dai quali era stato rimosso questo tumore non mostravano alcuna protezione contro una sfida utilizzando le stesse cellule tumorali. Abbiamo osservato che, trattando le cellule tumorali in vitro con un mutagene, abbiamo ottenuto mutanti delle cellule tumorali che sono stati rifiutati nei topi tramite un processo mediato dal linfocita T. Incredibilmente, i topi che avevano rifiutato questi mutanti “tum-“ mostravano un grado di protezione contro una sfida con le cellule tumorali non immunogeniche originali. Ciò ha portato a due conclusioni. Innanzitutto, che tutti i tumori dei topi contengono antigeni specifici dei tumori riconosciuti dalle cellule T, anche se molte di esse sono non-immunogeniche. In secondo luogo, è possibile creare condizioni per favorire le risposte dei linfociti T contro gli antigeni tumorali. Sulla base di queste scoperte abbiamo lanciato uno sforzo per identificare gli antigeni riconosciuti dalle cellule T sui tumori di topo. Un primo passo è stato quello di ottenere in vitro linfociti T citolitici (CTL) che lisavano specificamente le cellule tumorali. Gli agenti transfettanti antigenici potevano essere riconosciuti sulla base della loro abilità di stimolare la proliferazione del clone CTL pertinente e i geni che codificano gli antigeni potevano essere raccolti da questi agenti trasfettanti utilizzando la tecnologia dei cosmidi appropriata. Successivamente sono stati identificati i geni che codificavano questi antigeni. I nostri risultati hanno dimostrato che ci sono due processi genetici principali che producono gli agenti specifici tumorali. Il primo è l’acquisizione delle mutazioni tramite cellula cancerogena, che genera peptidi per via di un cambiamento dell’aminoacido. I peptidi mutati diventano capaci di legarsi a molecole complesse istocompatibili oppure contengono un nuovo epitopo. Il secondo è l’espressione da parte del tumore di un gene che non è espresso nelle cellule normali dell’adulto. Intorno al 1985 abbiamo iniziato ad esaminare se i risultati ottenuti nei topi potessero essere estesi all’uomo. Abbiamo concentrato i nostri sforzi sul melanoma. La stimolazione di linfociti T con cellule di melanoma autologhe ha prodotto cellule T citolitiche che sembravano lisare specificamente le cellule tumorali. Questo ha portato all’identificazione del primo gene che codificava un antigene specifico dei tumori nell’uomo, riconosciuto dalle cellule T. Questo gene, precedentemente sconosciuto, è stato denominato MAGE ed è stato presto scoperto che veniva espresso da molti tumori e non nelle cellule normali, ad eccezione delle cellule germinali maschili. Gli antigeni codificati dai geni tumorali germinali dovrebbero essere molto appropriati come vaccini terapeutici per pazienti oncologici, dal momento che sono strettamente specifici per i tumori e sono presenti in una grande proporzione di tumori. Si è scoperto che anche la mutazione genetica può essere una fonte principale di antigeni umani specifici per i tumori. Infine, abbiamo osservato che il CTL dei pazienti affetti da melanoma può rispondere agli antigeni codificati dai geni della differenziazione melanocitica, quali tirosinase e Melan-A. La nostra prima sperimentazione clinica ha riguardato la vaccinazione di pazienti affetti da melanoma metastatico con un peptide antigenico che è codificato dal MAGE-3 e presentato da HLA-A1. Sette pazienti su 26 hanno dato prova di regressione del tumore. Non è stata osservata nessuna tossicità. Risultati simili sono stati osservati dopo la vaccinazione con la proteina MAGE-3 o con un virus ricombinante ALVAC che codifica le sequenze MAGE. Abbiamo quindi sviluppato degli approcci altamente sensibili per la rilevazione delle risposte CTL combinate con una analisi della diversità del ricettore della cellula T del CTL corrispondente. Questi approcci stanno iniziando a mostrare una correlazione tra risposte CTL e regressioni tumorali. Utilizzeremo questi approcci per cercare di capire perché solo una minoranza di pazienti oncologici risponda alla vaccinazione terapeutica.

Pubblicazioni principali
Van Pel, A., Boon, T., Protection against a non-immunogenic mouse leukemia by an immunogenic variant obtained by mutagenesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, pp. 4718-22 (1982); De Plaen, E., Lurquin, C., Van Pel, A., Mariamé, B., Szikora, J-P., Wölfel, T., Sibille, C., Chomez, P. and Boon, T., Immunogenic (tum-) variants of mouse tumor P815: Cloning of the gene of tum- antigen P91A and identification of the tum- mutation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, pp. 2274-8 (1988); Lurquin, C., Van Pel, A., Mariamé, B., De Plaen, E., Szikora, J-P., Janssens, C., Reddehase, M.J., Lejeune, J. and Boon, T., Structure of the gene coding for tum- transplantation antigen P91A. A peptide encoded by the mutated exon is recognized with Ld by cytolytic T cells, Cell, 58, pp. 293-303 (1989); van der Bruggen, P., Traversari, C., Chomez, P., Lurquin, C., De Plaen, E., Van den Eynde, B., Knuth, A. and Boon, T., A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma, Science, 254, pp. 1643-7 (1991); Traversari, C., van der Bruggen, P., Luescher, I., Lurquin, C., Chomez, P., Van Pel, A., De Plaen, E., Amar-Costesec, A. and Boon, T., A nonapeptide encoded by human gene MAGE-1 is recognized on HLA-A1 by cytolytic T lymphocytes directed against tumor antigen MZ2-E, Journal of Experimental Medicine, 176, pp. 1453-7 (1992); Gaugler, B., Van den Eynde, B., van der Bruggen, P., Romero, P., Gaforio, J.J., De Plaen, E., Lethé, B., Brasseur, F. and Boon, T., Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanoma by autologous cytolytic T lymphocytes, Journal of Experimental Medicine, 179, pp. 921-30 (1994); Coulie, P., Lehmann, F., Lethé, B., Herman, J., Lurquin, C., Andrawiss, M. and Boon, T., A mutated intron sequence codes for an antigenic peptide recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 92, pp. 7976-80 (1995); Mandruzzato, S., Brasseur, F., Andry, G., Boon, T. and van der Bruggen, P., A CASP-8 mutation recognized by cytolytic T lymphocytes on a human head and neck carcinoma, Journal of Experimental Medicine, 186, pp. 785-93 (1997); Ikeda, H., Lethé, B., Lehmann, F., Van Baren, N., Baurain, J.-F., De Smet, C., Chambost, H., Vitale, M., Moretta, A., Boon, T. and Coulie, P.G., Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor, Immunity, 6, pp. 199-208 (1997); Marchand, M., Van Baren, N., Weynants, P., Brichard, V., Dréno, B., Tessier, M-H., Rankin, E., Parmiani, G., Arienti, F., Humblet, Y., Bourland, A., Vanwijck, R., Liénard, D., Beauduin, M., Dietrich, P-Y., Russo, V., Kerger, J., Masucci, G., Jäger, E., De Greve, J., Atzpodien, J., Brasseur, F., Coulie, P.G., van der Bruggen, P., and Boon, T., Tumor regressions observed in patients with metastatic melanoma treated with an antigenic peptide encoded by gene MAGE-3 and presented by HLA-A1, International Journal of Cancer, 80, pp. 219-30 (1999); Morel, S., Lévy, F., Burlet-Schiltz, O., Brasseur, F., Probst-Kepper, M., Peitrequin, A-L., Monsarrat, B., Van Velthoven, R., Cerottini, J-C., Boon, T., Gairin, J.E. and Van den Eynde, B., Processing of some antigens by the standard proteasome but not by the immunoproteasome results in poor presentation by dendritic cells, Immunity, 12, pp. 107-17 (2000); Coulie, P.G., Karanikas, V., Colau, D., Lurquin, C., Landry, C., Marchand, M., Dorval, T., Brichard, V., and Boon, T., A monoclonal cytolytic T-lymphocyte response observed in a melanoma patient vaccinated with a tumor-specific antigenic peptide encoded by gene MAGE-3,Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 98, pp. 10290-5 (2001).

Indirizzo professionale

Ludwig Institute for Cancer Research
Bruxelles Branch of Human Cells Genetics
Avenue Hippocrate 74, UCL 74.59
B-1200 Brussels (Belgium)

Relazioni

Vaccination of Cancer Patients with Tumor Antigens Recognized by T Lymphocytes (PDF) 2003

Self-Presentation (PDF) 2002